Nathalie Senf schloss 2004 ihr Studium in den Fächern Sologesang und Musikerziehung an der Hochschule für Musik Saar bei Prof. Yaron Windmüller erfolgreich ab. Sie war Stipendiatin des Richard-Wagner-Verbandes und zwei Mal Preisträgerin des Wettbewerbs zur Förderung junger Sänger der Kammeroper Schloss Rheinsberg.
In ihren Festengagements am Oldenburgischen Staatstheater (2006 – 2009) und am Theater Plauen-Zwickau (2009 – 2014) erarbeitete sie sich wichtige Rollen ihres Stimmfachs, darunter Charlotte in Werther, Mercedes und Carmen, Suzuki in Madama Butterfly, Hänsel in Hänsel und Gretel, Dorabella in Così fan tutte und Orlofsky in Die Fledermaus. Nathalie Senf folgte ihrer stimmlichen Entwicklung ins dramatische Fach und interpretierte Margaretha in Schumanns Genoveva, Hedwige in Rossinis Wilhelm Tell, Venus in Tannhäuser und Santuzza in Cavalleria rusticana.
Gastspiele führten sie unter anderem bereits nach Chemnitz, Krakau, Groningen und an das Meininger Theater. So war Nathalie Senf von 2017 bis 2019 in Chemnitz als Grimgerde in Wagners Die Walküre (Premierenbesetzung) zu erleben. Diese Produktion wurde in Ludwigsburg mit der Robert-Schumann-Philharmonie unter Leitung von GMD Guillermo García Calvo im Frühjahr 2019 für den Rundfunk mitgeschnitten. Nathalie Senf hat mit bekannten Regisseuren gearbeitet wie Elisabeth Stöppler, Jochen Biganzoli und David Hermann.
Ihr Konzert-Repertoire reicht von der Romantik bis zu zeitgenössischen Kompositionen. Mit Orchester sang sie bereits u.a. de Fallas Siete canciones populares españolas, Berlioz‘ Les nuits d’été und Zemlinskys Sechs Gesänge op. 13. Nathalie Senf interpretierte zahlreiche Werke des 20. und 21. Jahrhunderts, darunter Kompositionen von Moritz Eggert, John Adams, Peter Eötvös, Benjamin Britten, Arnold Schönberg, Victor Ullmann und Detlef Glanert. Mit dem Dirigenten Francesco Angelico führte sie Ein Brief von Mauricio Kagel auf.
Nathalie Senf engagiert sich zudem in der musikalischen und theaterpädagogischen Kinder- und Jugendbildung.